Archiv für den Monat: Juli 2017

Wie Vitamin D Brustkrebs bekämpfen kann

Die moderne Wissenschaft hat weitreichende Einblicke in biochemische Abläufe im menschlichen Körper.
Doch werden die Erkenntnisse meiner Ansicht nach nicht ausreichend und schnell genug erkannt. Ärzte bekommen erst Jahre wenn nicht Jahrzehnte später entsprechende Therapierichtlinien. Lehrinhalte an den Universitäten hängen oft viele Jahre der aktuellen Forschung hinterher.
Lange bekannt ist die Tatsache, dass ein bestimmter Rezeptor bei über 50% der Brustkrebspatientinnen vermehrt vorkommt. Es handelt sich um den so genannten “Macrophage-Stimulating 1 Receptor” (MST1R) [1]. Er wird auch Ron Rezeptor Tyrosine Kinase (Ron receptor tyrosine kinase) genannt. Dieser Ron-Rezeptor ist in Brustkrebszellen vermehrt nachweisbar. Patientinnen bei welchen dieser Rezeptor vermehrt vorkommt (Overexpression) haben eine häufiger Metastasen und eine geringere Überlebenschance. [2]
Der MST1R oder Ron-Rezeptor muss durch eine Substanz die an diesen Rezeptor andockt aktiviert werden. Man nennt eine solche Substanz einen Liganden. Der einzige für den Ron-Rezeptor bekannte Ligand ist der „Hepatocyte Growth Factor-Like Protein“ (HGFL). Pro-HGFL wird durch das Enzym Matripase zum aktiven Liganden HGFL umgewandelt. Wenn beide Substanzen (HGFL und Matripase) vermehrt vorkommen (Overexpression) dann ist die Prognose der Brustkrebspatientinnen signifikant verschlechtert. Dies ist verständlich aufgrund der Tatsache, dass HGFL den Ron-Rezeptor
wird aktiviert. [3] Die Aktivierung des Ron-Rezeptors fördert das unkontrollierte Zellwachstum (Zellproliferation), das Ausstreuen der Tumorzellen in der Körper (Zelt-Migration) und das Eindringen der Tumorzellen in verschiedene Organe und Gewebe (Invasion). [4]
Es gibt Hinweise, dass die negativen Auswirkungen des Ron-Rezeptors auf die Tumorgenese das Molekül β-Catenin benötigen [5]. β-Catenin ist nicht zu verwechseln mit β-Carotin oder Catechin.
Diese β-Catenin-Signal-Achse ist in vielen Human Brustkrebsarten aktiver als bei Patienten die keinen Brustkrebs haben. Die Prognose ist umso schlechter ja aktiver diese Signal-Achse ist. β-Catenin kann auf verschiedenen aktiviert Wegen aktiviert werden. RON induziert beispielsweise die Phosphorylierung bestimmter Substanzen die β-Catenin fördern.[6]
In einem Versuch der im Reagenzglas mit Tumorzellen wurde, konnte gezeigt werden, dass das durch RON vermittelte Tumorwachstum und die Metastasierung durch den Entzug von β-Catenin verhindert werden konnte. Das heißt, wenig β-Catenin bedeutet keine negative Wirkung durch den Ron-Rezeptor.[6]
Das Verständnis dieser RON-β-Catenin-Signal-Achse kann einen bedeutenden Schritt zum Verständnis aggressiver Brusttumoren sein. Es kann zu neuen Therapieansätzen führen.

Der Vitamin D Rezeptor VDR und Brusttumor

Der VDR ist ein Rezeptor für das Hormon 1,25 Vitamin D3. 1,25 Vitamin D3 wird aus aus Vitamin D3 gebildet. Vitamin D3 entsteht seinerseits in der haut durch UV-Einstrahlung oder durch Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln. Es besteht immer noch die Meinung dass Vitamin D3 erst in der Niere und der Leber aktiviert werden müssen. Tatsächlich ist aber scheinbar jede Körperzelle in der läge Vitamin D3 zu aktivieren. Dieser Aktivierung und das Andocken am VDR ist essentiell für den menschlichen Körper und dessen Integrität. Die Sonne gibt im Prinzip jeder Zelle das Signal „Hallo hier draußen scheine ich, und Du (die Zelle) bist ein Teil des Ganzen, also ordne dich unter“.
Warum sonst sollte der Körper dieses System entwickelt haben. Man könnte den VDR doch direkt aktivieren.
Wird der VDR durch 1,25D3 aktiviert dann schützt er vor der Brustkrebsbildung, sowie vor der Verschlechterung eines bereits vorhanden Tumors, schützt vor Metastasierung und kontrolliert das Zellwachstum. Der kontrolliert Zelltod einer entarteter Tumorzelle wird eingeleitet (Apoptose), die Differenzierung der Zele wird reguliert und die für das Tumorwachstum wichtige Gefäßversorgung wird gehemmt.[7]
Der aktivierte VDR hemmt das beschriebene β-Catenin durch erhöhte Bildung von E-Cadherin (Upregulation der Transkrition) [8]. Die Aktivierung von β-Catenin kann durch DKK-1 (Dickkopf-Related-Protein 1) gehemmt werden. DKK-1 wird durch den VDR vermehrt gebildet. [9]
VDR hemmt also die Tumorgenese und das Tumorwachstum durch Erniedrigung der β-Catenin-Spiegel und durch die Reduktion der β-Catenin-Zielgene.
Der durch 1,25 Vitamin D3 aktivierte VDR (Vitamin D3 Rezeptor) könnte somit die durch RON vermittelte Aggressivität eines Brustkrebses vermindern.
Folgerichtig führt eine ausreichende Vitamin D3 Substitution zu vermindertem Brustzellwachstum, geringere Streuung des Tumors und Einnistung in Organe und Gewebe bei Brusttumorzellen die vermehrt den RON-Rezeptor aufweisen. So konnte eine künstlich erzeugte Aktivierung von β-Catenin die positive Wirkung von 1,25 Vitamin D3 rückgängig machen.

Die unglaublichen Eigenschaften des VDR (Vitamin D Rezeptors) sind zu wenig bekannt. Wichtig ist auch zu wissen, dass der VDR nicht nur durch Vitamin D3 aktiviert werden kann. Substanzen wie Resveratrol und Curcumin haben ebenfalls einen wichtigen Einfluss auf den VDR. Zum einen durch eine direkte Aktivierung aber auch auf die Expression des VDR (führt zur Erhöhung der Dichte des VDR). Die Folge ist, dass Substanzen wie Vitamin D besser wirken können.
Resveratrol und Curcumin haben vielfältige Wirkungen. Natursubstanzen haben oft eine ganze Reihe von Wirkungen. Im Gegensatz dazu haben Pharmaka oft eine einzige Wirkung aber dafür eine Reihe von Nebenwirkungen.

[1] Maggiora P, Marchio S, Stella MC, Giai M, Belfiore A, De Bortoli M, Di Renzo MF, Costantino A, Sismondi P, Comoglio PM. Overexpression of the RON gene in human breast carcinoma. Oncogene. 1998;16:2927–2933..

[2] Lee WY, Chen HH, Chow NH, Su WC, Lin PW, Guo HR. Prognostic significance of co-expression of RON and MET receptors in node-negative breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2005;11:2222–2228.

[3] Welm AL, Sneddon JB, Taylor C, Nuyten DS, van de Vijver MJ, Hasegawa BH, Bishop JM. The macrophage-stimulating protein pathway promotes metastasis in a mouse model for breast cancer and predicts poor prognosis in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007;104:7570–7575.

[4] Gaudino G, Follenzi A, Naldini L, Collesi C, Santoro M, Gallo KA, Godowski PJ, Comoglio PM. RON is a heterodimeric tyrosine kinase receptor activated by the HGF homologue MSP. The EMBO journal. 1994;13:3524–3532.

[5] Danilkovitch-Miagkova A, Miagkov A, Skeel A, Nakaigawa N, Zbar B, Leonard EJ. Oncogenic mutants of RON and MET receptor tyrosine kinases cause activation of the beta-catenin pathway. Molecular and cellular biology. 2001;21:5857–5868

[6] Wagh PK, Gray JK, Zinser GM, Vasiliauskas J, James L, Monga SP, Waltz SE. beta-Catenin is required for Ron receptor-induced mammary tumorigenesis. Oncogene. 2011;30:3694–3704.

[7] Lopes N, Paredes J, Costa JL, Ylstra B, Schmitt F. Vitamin D and the mammary gland: a review on its role in normal development and breast cancer. Breast Cancer Res. 2012;14:211

[8] Orsulic S, Huber O, Aberle H, Arnold S, Kemler R. E-cadherin binding prevents beta-catenin nuclear localization and beta-catenin/LEF-1-mediated transactivation. Journal of cell science. 1999;112:1237–1245

[9] Aguilera O, Pena C, Garcia JM, Larriba MJ, Ordonez-Moran P, Navarro D, Barbachano A, Lopez de Silanes I, Ballestar E, Fraga MF, Esteller M, Gamallo C, Bonilla F, Gonzalez-Sancho JM, Munoz A. The Wnt antagonist DICKKOPF-1 gene is induced by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 associated to the differentiation of human colon cancer cells. Carcinogenesis. 2007;28:1877–1884.

Vitamin D und Brusttumor

Vitamin D hat weitreichende Wirkungen. Nach wie vor gibt es die weitverbreitete Annahme, dass Vitamin D ein reines “Knochenvitamin” sei. Dies ist aber weit gefehlt.
Vitamin D wird erst durch UV-Strahlung in der Haut zur bioaktiven Form umgewandelt. Bioaktives Vitamin D, welches dann noch im Körper in das aktive Vitamin D Hormon umgewandelt wird, dockt dann um seine Wirkung zu entfalten, am Vitamin D Rezeptor VDR an.

Patientinnen mit einem Carcinom der Brustdrüse haben in der Regel zu wenig aktives Vitamin D im Blut. Zudem konnte man einen Korrelation zwischen der Aggressivität des Tumors und einem geringen Vitamin D Spiegel ermitteln, das heißt umso weniger Vitamin D vorhanden ist umso aggressiver ist der Tumor. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Prognose für Patientinnen mit geringem Vitamin D3 Status verschlechtert ist. [1]
Darüberhinaus ist die “Expression” des Vitamin D Rezeptors an den Tumorzellen verringert, das heißt es bestehen weniger Vitamin D Rezeptoren an der Brusttumorzelle. Das ohnehin schon wenige Vitamin D, kann dann noch schlechter wirken.
Das in der Haut gebildetene Vitamin D3 wird in der Leber zum Prähormon 25(OH)D Calcifediol umgewandelt um dann in der Niere vollends, zum Calcitriol (1,25-(OH)2D3) dem aktiven Hormon umgewandelt wird.
Umso niedriger die Calcifediol-Spiegel im Blutserum sind, um so höher ist die Konzentration eines Tumorprogressionsfaktors bei Brustkrebs-Patientinnen (ID1), also eines Blutserumwertes der Auskunft über das Fortschreiten des Tumors gibt. [1]

Wichtig wäre die Bevölkerung über diesen Sachverhalt intensiv aufzuklären. Eine Vitamin D Einnahme bei bereits bestehender Erkrankung ist in jedem Fall sinnvoll, aber es könnte viel Leid verhindert werden, würde eine ausreichende Substitution mit Vitamin D erfolgen.
Vielfältige Aussagen, dass eine abwechslungsreiche Ernährung ausreichen würden, gehen gerade beim Vitamin D oft ins Leere.

Auch sollte man untersuchen ob Substanzen, die den VDR (Vitamin D Rezeptor) positiv beeinflussen können, sinnvoll sind.
Hierzu gehören unter anderem Substanzen wie Resveratrol und Curcumin.

Literatur:
[1] Autoren: D Feldman: Department of Medicine, Stanford School of Medicine, Stanford University, CA 94305, United States; Stanford Cancer Institute, Stanford University, CA 94305, United States
Medizinischen Zeitschrift: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
Datum der Veröffentlichung: 11.07.2017